IMBRUVICA®(ibrutinib)与Obinutuzumab的3期联合数据显示，与氯丁酸cil + Obinutuzumab标准化疗免疫疗法相比，IMBRUVICA®(ibrutinib)治疗之前未治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的无进展生存(PFS)有显著改善。

北芝加哥,病了。，2018年12月3日艾伯维(AbbVie)近日宣布了iii期iLLUMINATE (PCYC-1130)试验的结果，该试验评估了IMBRUVICA的无化疗、抗cd20组合^®(ibrutinib) + obinutuzumab (Gazyva^®)，以前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)。在中位31个月的随访中，研究结果显示IMBRUVICA + obinutuzumab显著延长了无进展生存期(PFS)(中位未达到[NR] vs. 19个月)，与chlorambucil + obinutuzumab相比，进展或死亡风险降低了77%。目前国家综合癌症网络指南第一类治疗方案(风险比[HR] 0.23;95%置信区间[CI]: 0.15-0.37;P < 0.0001)。

这些数据于今天在2018年美国血液学会(ASH)年会上的口头会议上公布。抽象的# 691)，并同时发表柳叶刀肿瘤学．在此基础上，提出了一份补充新药申请(sNDA)最近获FDA优先审查，扩大IMBRUVICA联合obinutuzumab在以前未经治疗的CLL/SLL中的使用。IMBRUVICA是一种口服Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，每日一次，由AbbVie公司Pharmacyclics LLC和Janssen Biotech公司联合开发和商业化。

“iLLUMINATE是IMBRUVICA慢性淋巴细胞白血病3期研究中的一项，将在今年的ASH上发表。iLLUMINATE研究的结果支持使用IMBRUVICA作为一种无化疗、抗cd20的联合治疗选择，而不是当前的国家综合癌症网络指南的氯丁酸cil加obinutuzumab的第一类治疗。Danelle詹姆斯他是AbbVie公司Pharmacyclics LLC的临床科学主管。“这些最新的发现，加上7年的长期数据和今年ASH的Late-Breaker，为IMBRUVICA作为CLL和SLL的骨干疗法提供了强有力的数据支持。”

CLL是成人两种最常见的白血病形式之一，是一种可以从骨髓细胞发展成特定的白细胞(称为淋巴细胞)的癌症。¹这些癌细胞开始于骨髓，然后扩散到血液中。在美国，CLL的患病率约为11.5万例，每年新诊断的患者约为2万例。^2，3SLL是一种生长缓慢的淋巴瘤，在生物学上与CLL相似，其中太多的不成熟白细胞导致淋巴结变得比正常更大。⁴CLL和SLL都是老年人的主要疾病，诊断时的中位年龄在65-70岁之间。⁵

“多年来，我们不得不依靠化疗作为以前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤患者的唯一治疗选择，”说卡罗尔·莫雷诺， m.d.， Ph.D.，血液顾问医师，Santa Creu Sant Pau医院，Autonomous巴塞罗那大学，西班牙巴塞罗那他是iLLUMINATE的首席研究人员。“我们很高兴与大家分享iLLUMINATE的研究结果，这些结果表明，在不使用化疗的情况下，为CLL和SLL患者提供有效的治疗是可能的。”

关于抽象的# 691: Ibrutinib + Obinutuzumab vs . Chlorambucil + Obinutuzumab作为慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)患者的一线治疗:来自3期iLLUMINATE的结果

口头报告:星期一,12月3日在上午10:30点太平洋标准时间

在iii期iLLUMINATE (PCYC-1130)研究中，新诊断的CLL患者随机接受IMBRUVICA 420 mg (mg)，每日1次，连续联合obinutuzumab 1000 mg静脉注射，持续6个周期(n=113);或在每个28天周期的第1天和第15天使用氯苯丁酸钠0.5 mg/kg，加obinutuzumab 1000 mg，静脉注射6个周期(n=116)。独立审查委员会(IRC)评估的主要终点为无进展生存期。该研究还评估了高危特征(未突变的IGHV、del11q、del17p或TP53突变)患者的PFS;不可检测的微小残留病(MRD)率;总有效率(ORR);总生存期(OS);和安全。

在中位随访31.3个月时，与chlorambucil加obinutuzumab相比，ibrutinib加obinutuzumab显著延长了irc评估的PFS，进展或死亡风险降低了77%(中位NR vs. 19个月;风险比[HR] 0.23;95%置信区间:0.15—-0.37;P < 0.0001)。在30个月时，irc评估的ibrutinib + obinutuzumab和chlorambucil + obinutuzumab的PFS率分别为79%和31%。研究人员评估的PFS也显著改善了ibrutinib + obinutuzumab vs. chlorambucil + obinutuzumab(中位数NR vs. 21.9个月;人力资源0.26;95%置信区间:0.16—-0.42;P < 0.0001)。

评估了高危人群(包括未突变IGHV、del11q、del17p或TP53突变)中IMBRUVICA + obinutuzumab组的PFS，进展或死亡风险降低了85%(中位数未达到vs. 14.7个月;人力资源0.15;95%置信区间:0.09—-0.27;P < 0.0001)。此外，irc评估的ORR在ibrutinib + obinutuzumab组比chlorambucil + obinutuzumab组更高(88% vs. 73%);完全缓解(CR)/完全缓解伴不完全血液恢复(CRi)率也较高，分别为19%比8%。研究人员评估的ORR在ibrutinib + obinutuzumab组也高于chlorambucil + obinutuzumab组(91% vs. 81%);CR/CRi比率也较高，分别为41%和16%。在ibrutinib + obinutuzumab的患者中，血液和/或骨髓中不可检测的MRD所反映的缓解深度更大，35%的患者显示不可检测的MRD，相比之下，chlorambucil + obinutuzumab的患者只有25%。31个月时，ibrutinib组的OS率为86%，而chlorambucil组为85%。

最常见的三年级或更高的不良事件(AEs) ibrutinib + obinutuzumab臂与苯丁酸氮芥+ obinutuzumab手臂是中性粒细胞减少(43%比63%),血小板减少(35%比25%)、腹泻(34%比10%),咳嗽(27%比12%),输注相关反应(25%比58%),关节痛(22%比10%),发热(19%比26%),贫血(17%对25%)和恶心(12%对30%)。Ibrutinib + obinutuzumab似乎也降低了与使用obinutuzumab相关的输注反应的风险。

要查看IMBRUVICA公司赞助或研究人员发起的所有在ASH 2018上展示的研究，请访问:https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/start.html

关于IMBRUVICA
IMBRUVICA (ibrutinib)是一种每天一次的口服疗法，主要通过抑制一种名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的蛋白质发挥作用。BTK是B细胞受体信号复合物中的关键信号分子，在恶性B细胞的生存和扩散中起重要作用。⁶IMBRUVICA阻断了恶性b细胞无法控制地增殖和扩散的信号。

IMBRUVICA经fda批准用于6种不同的患者群体:慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、Waldenström的巨球蛋白血症(WM)，以及之前治疗过的套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)和之前治疗过的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。⁷

• IMBRUVICA首次被批准用于既往接受过至少一种治疗的MCL成人患者2013年11月．
• 不久之后，IMBRUVICA被批准用于既往接受过至少一种CLL治疗的成年CLL患者2014年2月．通过2014年7月17p缺失的成年CLL患者获得批准2016年3月，该疗法被批准为CLL的一线治疗。
• IMBRUVICA被批准用于成年WM患者2015年1月．
• 在2016年5月在美国，IMBRUVICA被批准与苯达莫司汀和利妥昔单抗(BR)联合用于成年CLL/SLL患者。
• 在2017年1月在美国，IMBRUVICA被批准用于需要全身治疗且之前至少接受过一种基于抗cd20的治疗的MZL成年患者。
• 在2017年8月在美国，IMBRUVICA被批准用于对一种或多种全身治疗无效的成年cGVHD患者。
• 在2018年8月在美国，IMBRUVICA联合利妥昔单抗被批准用于成年WM患者。

基于总体反应率，MCL和MZL适应症获得了加速批准。MCL和MZL的继续批准可能取决于验证试验的临床益处和描述。

IMBRUVICA已经获得了美国FDA的四项突破性治疗指定。这一称号旨在加快开发和审查一种治疗严重或危及生命疾病的潜在新药。狗万正网地址⁸IMBRUVICA是首批通过FDA突破性治疗指定途径获得批准的药物之一。

目前正在对IMBRUVICA单独或与其他治疗方法结合进行研究，用于几种血液和实体肿瘤癌症和其他严重疾病。IMBRUVICA是业内最强大的单分子肿瘤临床开发项目之一，有130多个正在进行的临床试验。狗万正网地址目前大约有30个公司赞助的试验正在进行中，其中14个处于第三阶段，还有100多个研究者赞助的试验和活跃在世界各地的外部合作。迄今为止，全球已有超过13.5万名患者在临床实践和临床试验中接受了IMBRUVICA治疗。

重要的安全信息

警告和预防措施

出血:在接受IMBRUVICA治疗的患者中发生了致命的出血事件^®．3级或更高的出血事件(颅内出血[包括硬脑膜下血肿]、胃肠道出血、血尿和术后出血)发生在3%的患者中，暴露于IMBRUVICA的1,011名患者中有0.3%发生死亡^®在临床试验中。在接受IMBRUVICA治疗的患者中，44%的患者发生任何级别的出血事件，包括挫伤和瘀点^®．

出血事件的机制尚不清楚。

IMBRUVICA^®可能增加接受抗血小板或抗凝治疗的患者出血的风险，应监测患者的出血迹象。

考虑保留IMBRUVICA的收益风险^®根据手术类型和出血的风险，手术前和术后至少需要3到7天。

感染:IMBRUVICA可发生致命和非致命感染(包括细菌、病毒或真菌)^®治疗。暴露于IMBRUVICA的1,011名患者中，有24%发生3级或以上感染^®在临床试验中。进展性多灶性脑白质病变(PML)及卡式肺肺炎(PJP)发生在接受IMBRUVICA治疗的患者中^®．对于机会性感染风险增加的患者，考虑根据护理标准进行预防。

监测和评估患者的发热和感染情况，并给予适当治疗。

血球减少:治疗紧急3或4级细胞减少症，包括中性粒细胞减少症(23%)，血小板减少症(8%)和贫血症(3%)发生在b细胞恶性肿瘤单药IMBRUVICA治疗的患者中^®．

每月监测全血计数。

心律失常:IMBRUVICA可发生致命和严重的心律失常^®治疗。0.2%的患者发生3级或以上室性快速心律失常，4%的患者发生3级或以上心房颤动和心房扑动^®在临床试验中。这些事件尤其发生在有心脏危险因素、高血压、急性感染和既往有心律失常病史的患者。

临床定期监测患者心律失常情况。对出现心律失常症状(如心悸、头昏、晕厥、胸痛)或新发呼吸困难的患者进行心电图检查。适当处理心律失常，如果持续，考虑IMBRUVICA的风险和好处^®并遵循剂量调整指南。

高血压:在接受IMBRUVICA治疗的1011例患者中，12%的患者发生了高血压^®在临床试验中，中位发病时间为5个月(范围0.03至22个月)。监测患者的新发高血压或开始IMBRUVICA后未得到充分控制的高血压^®．适当调整现有的降压药物和/或开始降压治疗。

第二个主要恶性肿瘤:其他恶性肿瘤(9%)包括非皮肤癌(2%)发生在1011名接受IMBRUVICA治疗的患者中^®在临床试验中。最常见的第二原发恶性肿瘤是非黑色素瘤皮肤癌(6%)。

肿瘤溶解综合征IMBRUVICA®治疗肿瘤溶解综合征的报道并不多见。评估基线风险(例如，肿瘤负担高)并采取适当的预防措施。

密切监测患者并进行适当治疗。

Embryo-Fetal毒性:基于在动物身上的发现，IMBRUVICA^®给孕妇服用会对胎儿造成伤害。建议妇女在服用IMBRUVICA时避免怀孕^®停止治疗后1个月。如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在服用该药物时怀孕，应告知患者该药物对胎儿的潜在危害。建议男性不要在同一时期当父亲。

不良反应

b细胞恶性肿瘤:b细胞恶性肿瘤(MCL、CLL/SLL、WM和MZL)患者中最常见的不良反应(≥20%)为血小板减少(58%)*、中性粒细胞减少(58%)*、腹泻(42%)、贫血(39%)*、皮疹(31%)、肌肉骨骼疼痛(31%)、瘀伤(31%)、恶心(28%)、疲劳(27%)、出血(23%)和发热(20%)。

b细胞恶性肿瘤(MCL、CLL/SLL、WM和MZL)患者中最常见的3或4级不良反应(≥5%)是中性粒细胞减少(36%)*、血小板减少(15%)*和肺炎(10%)。

大约6% (CLL/SLL)、14% (MCL)、14% (WM)和10% (MZL)的患者因不良反应而减少剂量。大约4%-10% (CLL/SLL)， 9% (MCL)， 7% (WM[5%]和MZL[13%])的患者因不良反应而停药。

cGVHD:cGVHD患者最常见的不良反应(≥20%)为疲劳(57%)、瘀伤(40%)、腹泻(36%)、血小板减少(33%)*、口腔炎(29%)、肌肉痉挛(29%)、恶心(26%)、出血(26%)、贫血(24%)*、肺炎(21%)。

在cGVHD患者中报道的最常见的3或4级不良反应(≥5%)是疲劳(12%)、腹泻(10%)、中性粒细胞减少(10%)*、肺炎(10%)、败血症(10%)、低钾血症(7%)、头痛(5%)、肌肉骨骼疼痛(5%)和发热(5%)。

24%的患者接受了IMBRUVICA^®在cGVHD试验中，由于不良反应而停止治疗。导致剂量减少的不良反应发生在26%的患者中。

*紧急治疗减少(所有级别)基于实验室测量和不良反应。

药物的相互作用

CYP3A抑制剂:建议调整剂量。

CYP3A诱导物:避免与强CYP3A诱导剂共给药。

特定的人群

肝损伤(基于Child-Pugh标准):避免使用IMBRUVICA^®在基线有严重肝损伤的患者中。在轻度或中度损伤的患者中，降低IMBRUVICA^®剂量。

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关于AbbVie
艾伯维(AbbVie)是一家以研发为基础的全球性生物制药公司，致力狗万正网地址于为世界上一些最复杂和关键的疾病开发创新的先进疗法。该公司的使命是利用其专业知识、敬业的人员和独特的创新方法，显著改善四个主要治疗领域的治疗方法:免疫学、肿瘤学、病毒学和神经科学。在超过75个国家，艾伯维的员工每天都在为世界各地的人们提供健康解决方案。欲了解更多艾伯维信息，请访问我们的网站:www.worldcupnut.com．遵循@abbvie在推特上,脸谱网，LinkedIn或Instagram．

前瞻性陈述
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IMBRUVICA是Pharmacyclics LLC的注册商标。

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1}美国血液学学会。白血病。http://www.hematology.org/Patients/Cancers/Leukemia.aspx访问2018年12月．
²IMS数据库[文件数据]。
^3.国家癌症研究所。癌症统计事实:白血病-慢性淋巴细胞白血病(CLL)。https://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html．访问2018年12月．
⁴白血病的基础。小淋巴细胞淋巴瘤。https://www.leukaemia.org.au/disease-information/lymphomas/non-hodgkin-lymphoma/other-non-hodgkin-lymphomas/small-lymphocytic-lymphoma/．访问2018年12月．
⁵Shanafelt, et al。慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的诊断年龄和预后检测的应用。癌症。2010;116(20): 4777 - 4787。
⁶遗传学家参考。孤立性生长激素缺乏。http://ghr.nlm.nih.gov/condition/isolated-growth-hormone-deficiency．访问2018年11月．
⁷IMBRUVICA美国处方信息2018年8月．
⁸美国食品和药物管理局。概况介绍:突破性疗法。https://www.fda.gov/RegulatoryInformation/LawsEnforcedbyFDA/SignificantAmendmentstotheFDCAct/FDASIA/ucm329491.htm．访问2018年12月．

源AbbVie