2017年4月4日
艾伯维(AbbVie)宣布Ibrutinib (IMBRUVICA®)用于慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的补充新药申请接受美国FDA审查
-如果批准，ibrutinib将是第一个专门批准用于一种或多种系统治疗失败后的cGVHD患者的治疗
-移植物抗宿主病(GVHD)是干细胞或骨髓移植的一种严重的、使人衰弱的潜在后果
-这一消息表明，ibrutinib的独特作用机制的潜在用途超出肿瘤学
-移植物抗宿主病(GVHD)是干细胞或骨髓移植的一种严重的、使人衰弱的潜在后果
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北芝加哥,病了。2017年4月4日——AbbVie (NYSE: ABBV),全球生物制药公司,今天宣布了一项补充新药申请(sNDA)审议通过了美国食品和药物管理局(FDA) ibrutinib (IMBRUVICA®)在慢性移植物抗宿主病(cGVHD)失败后的一行或多行系统性治疗。cGVHD是干细胞或骨髓移植的一种严重的、可能危及生命的后果。1，2如果获得美国FDA批准，ibrutinib将是第一个专门批准治疗这种疾病的疗法。IMBRUVICA由AbbVie公司Pharmacyclics LLC和Janssen Biotech公司联合开发和商业化。
艾伯维公司Pharmacyclics LLC的高级医学主任和GVHD项目临床领导Lori Styles医学博士说:“慢性移植物抗宿主病患者传统上被处方皮质类固醇，这往往不能产生足够的反应，可能会导致一些患者严重的健康并发症。”“该监管文件意义重大，因为它标志着ibrutinib在严重影响患者生活质量的血液恶性肿瘤之外的第一个潜在适应症。我们很高兴这些患者现在有可能获得有效的治疗方案。”
该公司的sNDA是基于单组1b/2期PCYC-1129试验的数据，该试验旨在检测ibrutinib在一线类固醇治疗失败、需要进一步全身治疗的cGVHD患者中的安全性和有效性。pharmacyclics赞助的这项研究评估了美国42例既往接受过治疗的cGVHD患者，这些患者继续接受基于类固醇的治疗。患者口服伊布替尼，每天一次，联合正在进行的治疗，包括皮质类固醇和其他免疫抑制剂，直到cGVHD进展/恶化，潜在恶性肿瘤复发或不可接受的毒性。这些数据都提出了在2016年12月的美国血液学学会年会和2017年2月的血液和骨髓移植串联会议上作为迟来的突破。
移植物抗宿主病(GVHD)是指在患者接受同种异体干细胞或骨髓移植后，骨髓受体的组织受到骨髓供体免疫细胞的攻击。 [我]GVHD可以是急性或慢性的;cGVHD通常在移植后3个月或更长时间开始，可持续数年。1随着时间的推移，cGVHD的发病率持续增加，约有30- 70%的异基因移植后患者会发展成cGVHD。(二)症状包括皮肤问题、脱发、口腔溃疡、眼睛刺激、严重的肺损伤或肝功能障碍。2在美国，目前还没有专门批准用于一线类固醇治疗失败并需要额外治疗的cGVHD患者的治疗方法。大多数患有cGVHD的患者都需要使用大剂量的全身皮质激素，这种激素会抑制免疫系统，并增加潜在疾病复发的风险，使相当一部分患者需要额外的治疗。2，[3]
美国食品和药物管理局授予了突破性治疗和孤儿药物称号2016年6月ibrutinib作为一个潜在的治疗cGVHD后，一个或多个系统治疗失败。
IMBRUVICA被批准用于治疗某些类型的非霍奇金淋巴瘤，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)，包括17p缺失的患者;既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)患者;Waldenström的巨球蛋白血症(WM)患者;边缘区淋巴瘤(MZL)患者需要全身治疗，并且之前至少接受过一种基于抗cd20的治疗。5MZL和MCL适应症的继续批准可能取决于验证试验的临床益处和描述。
关于IMBRUVICA
IMBRUVICA (ibrutinib)是一种顶级的、每日一次的口服疗法，可抑制一种名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的蛋白质。BTK是B细胞受体信号复合物中的关键信号分子，在恶性B细胞的生存和扩散中起重要作用。(四) ，[v]IMBRUVICA阻断了恶性B细胞无法控制地增殖和扩散的信号。5
IMBRUVICA已获fda批准用于5种不同的患者群体:CLL、SLL、WM，以及既往治疗的MCL和MZL。5
基于总体反应率，MCL和MZL适应症获得了加速批准。MCL和MZL的继续批准可能取决于验证试验的临床益处和描述。5
IMBRUVICA是首批获得美国FDA批准的突破性治疗指定途径药物之一。
目前正在对IMBRUVICA单独或与其他治疗方法结合进行研究，用于几种血液和实体肿瘤癌症和其他严重疾病。IMBRUVICA拥有业内最强大的单分子临床肿瘤开发项目之一，近30个公司赞助的试验正在进行中，其中14个是3狗万正网地址期。此外，大约有100个研究人员赞助的试验和外部合作正在进行，并在世界各地积极开展。迄今为止，全球已有超过6.5万名患者在临床实践和临床试验中接受了IMBRUVICA治疗。
重要的安全信息
警告和预防措施
出血- IMBRUVICA®治疗的患者发生了致命出血事件。3级或更高的出血事件(颅内出血[包括硬脑膜下血肿]、胃肠道出血、血尿和术后出血)发生在高达6%的患者中。在IMBRUVICA®治疗的患者中，大约有一半的患者发生任何级别的出血事件，包括挫伤和瘀点。
出血事件的机制尚不清楚。IMBRUVICA®可能会增加接受抗血小板或抗凝治疗的患者出血的风险，患者应监测出血迹象。根据手术类型和出血风险，考虑术前和术后至少3 - 7天不使用IMBRUVICA®的收益-风险。
感染- IMBRUVICA®治疗已发生致命和非致命感染。14%至29%的患者发生3级或3级以上感染。进展性多灶性脑白质病变(PML)及卡式肺使用IMBRUVICA®治疗的患者发生肺炎(PJP)。评估病人是否发烧和感染，并给予适当治疗。
血球减少-根据实验室测量，使用IMBRUVICA®单药治疗的患者发生紧急治疗3或4级细胞减少症，包括中性粒细胞减少症(范围，13%至29%)、血小板减少症(范围，5%至17%)和贫血症(范围，0%至13%)。每月监测全血计数。
心房纤颤-使用IMBRUVICA®治疗的患者发生心房颤动和心房扑动(6% - 9%)，特别是有心脏危险因素、高血压、急性感染和房颤病史的患者。在临床上定期监测患者有无房颤。出现心律失常症状(如心悸、头晕)或新发呼吸困难的患者应行心电图检查。房颤应得到适当处理，如果它持续存在，考虑IMBRUVICA®治疗的风险和好处，并遵循剂量调整指南。
高血压-使用IMBRUVICA®治疗的患者发生高血压(范围，6%至17%)，中位发病时间4.6个月(范围，0.03至22个月)。监测患者是否新发高血压或在开始使用IMBRUVICA®后未得到充分控制的高血压。适当调整现有的抗高血压药物和/或开始抗高血压治疗。
第二个主要恶性肿瘤-其他恶性肿瘤(3% - 16%)包括非皮肤癌(1% - 4%)在IMBRUVICA®治疗的患者中发生。最常见的第二原发恶性肿瘤是非黑色素瘤皮肤癌(范围为2%至13%)。
肿瘤溶解综合征- IMBRUVICA®治疗的肿瘤溶解综合征很少被报道。评估基线风险(如肿瘤负荷高)并采取适当的预防措施。密切监测患者并进行适当治疗。
Embryo-Fetal毒性-根据动物研究结果，IMBRUVICA®可导致胎儿伤害时，给孕妇。建议女性在服用IMBRUVICA®和停止治疗1个月后避免怀孕。如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在服用该药物时怀孕，应告知患者该药物对胎儿的潜在危害。建议男性不要在同一时期当父亲。
不良反应
b细胞恶性肿瘤(MCL、CLL/SLL、WM和MZL)患者中最常见的不良反应(≥20%)为中性粒细胞减少*(61%)、血小板减少*(62%)、腹泻(43%)、贫血*(41%)、肌肉骨骼疼痛(30%)、皮疹(30%)、恶心(29%)、挫伤(30%)、疲劳(29%)、出血(22%)和发热(21%)。
*根据不良反应和/或实验室测量(注意血小板、中性粒细胞或血红蛋白下降)。
MCL患者中最常见的3或4级非血液学不良反应(≥5%)为肺炎(7%)、腹痛(5%)、房颤(5%)、腹泻(5%)、疲劳(5%)和皮肤感染(5%)。
MZL患者中最常见的3或4级非血液学不良反应(≥5%)为肺炎(10%)、疲劳(6%)、腹泻(5%)、皮疹(5%)和高血压(5%)。
大约6% (CLL/SLL)、14% (MCL)、11% (WM)和10% (MZL)的患者因不良反应而减少剂量。约4%-10% (CLL/SLL)、9% (MCL)、9% (WM[6%]和MZL[13%])的患者因不良反应而停药。导致停药的最常见不良反应是CLL/SLL患者的肺炎、出血、房颤、皮疹和中性粒细胞减少(各1%)，MCL患者的硬膜下血肿(1.8%)。WM和MZL患者中导致停药的最常见不良反应是间质性肺疾病、腹泻和皮疹(各1.6%)。
药物的相互作用
CYP3A抑制剂-避免与强效和中度CYP3A抑制剂共给药。如果必须使用中度CYP3A抑制剂，请减少IMBRUVICA®的剂量。
CYP3A诱导物-避免与强CYP3A诱导剂共给药．
特定的人群
肝损伤-中度或重度基线肝功能损害患者避免使用。轻度损害患者，减少IMBRUVICA®剂量。
请参阅完整的处方信息: https://www.imbruvica.com/prescribing-information ．
关于AbbVie
AbbVie是一家全球性的、以研究为基础的生物制药公司，成立于2013年，从雅培实验室(Abbott Laboratories)分离出来。该公司的使命是利用其专业知识、敬业的员工和独特的创新方法，开发和销售先进的治疗方法，以解决一些世界上最复杂和严重的疾病。艾伯维及其全资子公司Pharmacyclics在全球拥有超过28,000名员工，在170多个国家销售药品。欲了解更多关于公司及其人员、业务组合和承诺的信息，请访问www.worldcupnut.com．遵循@abbvie或者在我们的网站上查看职业脸谱网或LinkedIn页面。
前瞻性陈述
本新闻稿中的一些陈述可能是针对1995年《私人证券诉讼改革法案》的前瞻性陈述。“相信”、“期望”、“预期”、“项目”等词和其他类似的表达，通常用于确定前瞻性陈述。艾伯维警告称，这些前瞻性陈述存在风险和不确定性，可能会导致实际结果与前瞻性陈述中显示的结果存在重大差异。这些风险和不确定性包括但不限于知识产权的挑战、来自其他产品的竞争、研发过程中固有的困难、不利的诉讼或政府行动，以及适用于我们行业的法律和法规的变化。狗万正网地址关于可能影响艾伯维运营的经济、竞争、政府、技术和其他因素的额外信息，见艾伯维2015年年度报告第1A项“风险因素”，该报告已提交给美国证券交易委员会(sec)。艾伯维不承担因后续事件或发展而公开发布任何前瞻性陈述修订的义务，法律要求的除外。狗万正网地址
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IMBRUVICA是Pharmacyclics LLC的注册商标。
源AbbVie公司。
艾伯维公司Pharmacyclics LLC的高级医学主任和GVHD项目临床领导Lori Styles医学博士说:“慢性移植物抗宿主病患者传统上被处方皮质类固醇，这往往不能产生足够的反应，可能会导致一些患者严重的健康并发症。”“该监管文件意义重大，因为它标志着ibrutinib在严重影响患者生活质量的血液恶性肿瘤之外的第一个潜在适应症。我们很高兴这些患者现在有可能获得有效的治疗方案。”
该公司的sNDA是基于单组1b/2期PCYC-1129试验的数据，该试验旨在检测ibrutinib在一线类固醇治疗失败、需要进一步全身治疗的cGVHD患者中的安全性和有效性。pharmacyclics赞助的这项研究评估了美国42例既往接受过治疗的cGVHD患者，这些患者继续接受基于类固醇的治疗。患者口服伊布替尼，每天一次，联合正在进行的治疗，包括皮质类固醇和其他免疫抑制剂，直到cGVHD进展/恶化，潜在恶性肿瘤复发或不可接受的毒性。这些数据都提出了在2016年12月的美国血液学学会年会和2017年2月的血液和骨髓移植串联会议上作为迟来的突破。
移植物抗宿主病(GVHD)是指在患者接受同种异体干细胞或骨髓移植后，骨髓受体的组织受到骨髓供体免疫细胞的攻击。 [我]GVHD可以是急性或慢性的;cGVHD通常在移植后3个月或更长时间开始，可持续数年。1随着时间的推移，cGVHD的发病率持续增加，约有30- 70%的异基因移植后患者会发展成cGVHD。(二)症状包括皮肤问题、脱发、口腔溃疡、眼睛刺激、严重的肺损伤或肝功能障碍。2在美国，目前还没有专门批准用于一线类固醇治疗失败并需要额外治疗的cGVHD患者的治疗方法。大多数患有cGVHD的患者都需要使用大剂量的全身皮质激素，这种激素会抑制免疫系统，并增加潜在疾病复发的风险，使相当一部分患者需要额外的治疗。2，[3]
美国食品和药物管理局授予了突破性治疗和孤儿药物称号2016年6月ibrutinib作为一个潜在的治疗cGVHD后，一个或多个系统治疗失败。
IMBRUVICA被批准用于治疗某些类型的非霍奇金淋巴瘤，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)，包括17p缺失的患者;既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)患者;Waldenström的巨球蛋白血症(WM)患者;边缘区淋巴瘤(MZL)患者需要全身治疗，并且之前至少接受过一种基于抗cd20的治疗。5MZL和MCL适应症的继续批准可能取决于验证试验的临床益处和描述。
关于IMBRUVICA
IMBRUVICA (ibrutinib)是一种顶级的、每日一次的口服疗法，可抑制一种名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的蛋白质。BTK是B细胞受体信号复合物中的关键信号分子，在恶性B细胞的生存和扩散中起重要作用。(四) ，[v]IMBRUVICA阻断了恶性B细胞无法控制地增殖和扩散的信号。5
IMBRUVICA已获fda批准用于5种不同的患者群体:CLL、SLL、WM，以及既往治疗的MCL和MZL。5
- IMBRUVICA于2013年11月首次被批准用于之前接受过至少一种治疗的MCL患者。
- 不久之后，IMBRUVICA在2014年2月首次被批准用于之前接受过至少一种治疗的CLL患者。截至2014年7月，该疗法获批用于17p缺失的CLL患者，2016年3月，该疗法获批作为一线CLL治疗。
- IMBRUVICA于2015年1月被批准用于WM患者。
- 2016年5月，IMBRUVICA获批与苯达莫司汀和利妥昔单抗(BR)联合应用，用于之前治疗过的CLL/SLL患者。
- 2017年1月，IMBRUVICA被批准用于需要全身治疗且之前至少接受过一种基于抗cd20的治疗的MZL患者。
基于总体反应率，MCL和MZL适应症获得了加速批准。MCL和MZL的继续批准可能取决于验证试验的临床益处和描述。5
IMBRUVICA是首批获得美国FDA批准的突破性治疗指定途径药物之一。
目前正在对IMBRUVICA单独或与其他治疗方法结合进行研究，用于几种血液和实体肿瘤癌症和其他严重疾病。IMBRUVICA拥有业内最强大的单分子临床肿瘤开发项目之一，近30个公司赞助的试验正在进行中，其中14个是3狗万正网地址期。此外，大约有100个研究人员赞助的试验和外部合作正在进行，并在世界各地积极开展。迄今为止，全球已有超过6.5万名患者在临床实践和临床试验中接受了IMBRUVICA治疗。
重要的安全信息
警告和预防措施
出血- IMBRUVICA®治疗的患者发生了致命出血事件。3级或更高的出血事件(颅内出血[包括硬脑膜下血肿]、胃肠道出血、血尿和术后出血)发生在高达6%的患者中。在IMBRUVICA®治疗的患者中，大约有一半的患者发生任何级别的出血事件，包括挫伤和瘀点。
出血事件的机制尚不清楚。IMBRUVICA®可能会增加接受抗血小板或抗凝治疗的患者出血的风险，患者应监测出血迹象。根据手术类型和出血风险，考虑术前和术后至少3 - 7天不使用IMBRUVICA®的收益-风险。
感染- IMBRUVICA®治疗已发生致命和非致命感染。14%至29%的患者发生3级或3级以上感染。进展性多灶性脑白质病变(PML)及卡式肺使用IMBRUVICA®治疗的患者发生肺炎(PJP)。评估病人是否发烧和感染，并给予适当治疗。
血球减少-根据实验室测量，使用IMBRUVICA®单药治疗的患者发生紧急治疗3或4级细胞减少症，包括中性粒细胞减少症(范围，13%至29%)、血小板减少症(范围，5%至17%)和贫血症(范围，0%至13%)。每月监测全血计数。
心房纤颤-使用IMBRUVICA®治疗的患者发生心房颤动和心房扑动(6% - 9%)，特别是有心脏危险因素、高血压、急性感染和房颤病史的患者。在临床上定期监测患者有无房颤。出现心律失常症状(如心悸、头晕)或新发呼吸困难的患者应行心电图检查。房颤应得到适当处理，如果它持续存在，考虑IMBRUVICA®治疗的风险和好处，并遵循剂量调整指南。
高血压-使用IMBRUVICA®治疗的患者发生高血压(范围，6%至17%)，中位发病时间4.6个月(范围，0.03至22个月)。监测患者是否新发高血压或在开始使用IMBRUVICA®后未得到充分控制的高血压。适当调整现有的抗高血压药物和/或开始抗高血压治疗。
第二个主要恶性肿瘤-其他恶性肿瘤(3% - 16%)包括非皮肤癌(1% - 4%)在IMBRUVICA®治疗的患者中发生。最常见的第二原发恶性肿瘤是非黑色素瘤皮肤癌(范围为2%至13%)。
肿瘤溶解综合征- IMBRUVICA®治疗的肿瘤溶解综合征很少被报道。评估基线风险(如肿瘤负荷高)并采取适当的预防措施。密切监测患者并进行适当治疗。
Embryo-Fetal毒性-根据动物研究结果，IMBRUVICA®可导致胎儿伤害时，给孕妇。建议女性在服用IMBRUVICA®和停止治疗1个月后避免怀孕。如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在服用该药物时怀孕，应告知患者该药物对胎儿的潜在危害。建议男性不要在同一时期当父亲。
不良反应
b细胞恶性肿瘤(MCL、CLL/SLL、WM和MZL)患者中最常见的不良反应(≥20%)为中性粒细胞减少*(61%)、血小板减少*(62%)、腹泻(43%)、贫血*(41%)、肌肉骨骼疼痛(30%)、皮疹(30%)、恶心(29%)、挫伤(30%)、疲劳(29%)、出血(22%)和发热(21%)。
*根据不良反应和/或实验室测量(注意血小板、中性粒细胞或血红蛋白下降)。
MCL患者中最常见的3或4级非血液学不良反应(≥5%)为肺炎(7%)、腹痛(5%)、房颤(5%)、腹泻(5%)、疲劳(5%)和皮肤感染(5%)。
MZL患者中最常见的3或4级非血液学不良反应(≥5%)为肺炎(10%)、疲劳(6%)、腹泻(5%)、皮疹(5%)和高血压(5%)。
大约6% (CLL/SLL)、14% (MCL)、11% (WM)和10% (MZL)的患者因不良反应而减少剂量。约4%-10% (CLL/SLL)、9% (MCL)、9% (WM[6%]和MZL[13%])的患者因不良反应而停药。导致停药的最常见不良反应是CLL/SLL患者的肺炎、出血、房颤、皮疹和中性粒细胞减少(各1%)，MCL患者的硬膜下血肿(1.8%)。WM和MZL患者中导致停药的最常见不良反应是间质性肺疾病、腹泻和皮疹(各1.6%)。
药物的相互作用
CYP3A抑制剂-避免与强效和中度CYP3A抑制剂共给药。如果必须使用中度CYP3A抑制剂，请减少IMBRUVICA®的剂量。
CYP3A诱导物-避免与强CYP3A诱导剂共给药．
特定的人群
肝损伤-中度或重度基线肝功能损害患者避免使用。轻度损害患者，减少IMBRUVICA®剂量。
请参阅完整的处方信息: https://www.imbruvica.com/prescribing-information ．
关于AbbVie
AbbVie是一家全球性的、以研究为基础的生物制药公司，成立于2013年，从雅培实验室(Abbott Laboratories)分离出来。该公司的使命是利用其专业知识、敬业的员工和独特的创新方法，开发和销售先进的治疗方法，以解决一些世界上最复杂和严重的疾病。艾伯维及其全资子公司Pharmacyclics在全球拥有超过28,000名员工，在170多个国家销售药品。欲了解更多关于公司及其人员、业务组合和承诺的信息，请访问www.worldcupnut.com．遵循@abbvie或者在我们的网站上查看职业脸谱网或LinkedIn页面。
前瞻性陈述
本新闻稿中的一些陈述可能是针对1995年《私人证券诉讼改革法案》的前瞻性陈述。“相信”、“期望”、“预期”、“项目”等词和其他类似的表达，通常用于确定前瞻性陈述。艾伯维警告称，这些前瞻性陈述存在风险和不确定性，可能会导致实际结果与前瞻性陈述中显示的结果存在重大差异。这些风险和不确定性包括但不限于知识产权的挑战、来自其他产品的竞争、研发过程中固有的困难、不利的诉讼或政府行动，以及适用于我们行业的法律和法规的变化。狗万正网地址关于可能影响艾伯维运营的经济、竞争、政府、技术和其他因素的额外信息，见艾伯维2015年年度报告第1A项“风险因素”，该报告已提交给美国证券交易委员会(sec)。艾伯维不承担因后续事件或发展而公开发布任何前瞻性陈述修订的义务，法律要求的除外。狗万正网地址
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医生
美国的医疗信息
IMBRUVICA是Pharmacyclics LLC的注册商标。
源AbbVie公司。
[我]白血病和淋巴瘤协会。移植物抗宿主病。可以从:http://www.lls.org/treatment/types-of-treatment/stem-cell-transplantation/graft-versus-host-disease．2017年3月访问。
(二)他还,et al。异基因干细胞移植后慢性移植物抗宿主病的危险因素和结局——来自一项单中心观察研究的结果生物血液移植:22(2016)1781-1791。
[3]国家癌症研究所。NCI癌症术语词典。可以从:http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?cdrid=45922．2017年3月访问。
(四)IMBRUVICA美国处方信息，2017年1月。
[v]遗传学家参考。孤立性生长激素缺乏。可以从:http://ghr.nlm.nih.gov/condition/isolated-growth-hormone-deficiency．2017年3月访问。