艾伯维(AbbVie)获FDA加速批准VENCLEXTA (venetoclax)用于治疗不符合强化化疗条件的新诊断急性髓系白血病患者

北芝加哥,病了。，2018年11月21日AbbVie(纽约证券交易所代码:ABBV)是一家基于研究的全球生物制药公司，今天宣布，美国食品和药物管理局(FDA)加速批准VENCLEXTA^®(venetoclax片)联合氮胞苷、地他滨或低剂量阿糖胞苷(LDAC)治疗75岁及以上成人新诊断急性髓系白血病(AML)，或有排除密集诱导化疗的合并症的患者。该适应症是根据反应率加速批准批准的。该适应症的继续批准可能取决于验证试验的临床益处和描述。⁷

强化化疗可能并不适用于所有AML患者。⁸一项对446名高龄(≥70岁)AML患者的分析表明，强化化疗可以实施，但对大多数患者可能无益。⁸AML患者可能无法耐受强化化疗的原因有很多，如年龄、工作状态和共病。⁸不适合接受强化化疗的患者中位生存期为5至10个月。¹

“急性髓细胞白血病是一种极具侵袭性、使人衰弱的血癌，不适合接受强化化疗的患者的预后非常差，”他说迈克尔·塞维里诺他是艾伯维公司(AbbVie)的研发执行副总裁兼首席科学官。狗万正网地址VENCLEXTA的新获批对艾伯维来说是一个重要的里程碑，更重要的是，对被诊断患有这种致命疾病的患者来说。我们期待继续开发VENCLEXTA，并推进其他侵袭性癌症的治疗方案。”

FDA加速批准是基于两项开放标签非随机试验，这两项试验是针对年龄在75岁或75岁以上的新诊断AML患者，或有排除使用强化诱导化疗的共病患者进行的：M14-358，一项评估文克列斯塔联合阿扎胞苷（n=67）或地西他滨（n=13）的试验，以及M14-387，文克列斯塔和LDAC的试验（n=61）。⁷疗效根据完全缓解率(CR)和CR持续时间确定。⁷

M14-358试验表明，Venclexta与氮己酸组合导致37％的Cr率和患有部分血液学回收率（CRH）率为24％的Cr。该研究中包括的患者的中位随访7.9个月（范围:0.4至36个月）。在分析时，对于达到CR的患者，中位数的缓解时间为5.5个月（范围：0.4至30个月），患者在1个月的中位数实现第一个CR或CRH（范围：0.7至8.9个月）。对于患有vecenclexta与Defitabine结合的患者，CR率为54％，CRH率为7.7％。服用这种组合的患者的中位随访是11个月（范围：0.7〜21个月）。在分析时，对于达到CR的患者，缓解缓解时间的中位数为4.7个月（范围：1至18个月），患者在1.9个月的中位数实现第一个CR或CRH（范围: 0.8至4.2个月)。⁷

M14-387试验表明，接受Venclexta的患者与LDAC组合的CR率为21％和CRH率为21％。患者的中位后续6.5个月（范围：0.3至34个月）。在分析时，对于达到CR的患者，缓解中的中位数观测时间为六个月（范围：0.03至25个月），患者在1个月的中位数实现第一个CR或CRH（范围: 0.8至9.4个月)。⁷

对于联合服用万克司他和阿扎胞苷的患者，75%的患者出现严重的ARs。最常见的严重不良反应（ARs；≥5%）为发热性中性粒细胞减少症、肺炎（不包括真菌）、败血症（不包括真菌）、呼吸衰竭和多器官功能障碍综合征。对于那些服用文克列斯塔和地西他滨的患者，85%的患者出现严重的ARs。最常见的严重ARs(≥5%）为发热性中性粒细胞减少症、败血症（不包括真菌）、肺炎（不包括真菌）、腹泻、疲劳、蜂窝织炎和局部感染。⁷

对于联合服用芬克列特和LDAC的患者，95%的患者报告有严重的ARs。最常见的严重不良反应（ARs；≥5%）为发热性中性粒细胞减少症、败血症（不包括真菌）、出血、肺炎（不包括真菌）和器械相关感染。⁷

治疗急性髓细胞白血病的挑战，包括老年人更有可能不适合接受强化化疗，是医学界持续讨论的话题。博士。Daniel Pollyea，白血病服务的临床主任科罗拉多大学医院在这里回顾了他治疗急性髓细胞白血病患者的经验:“医生查看：面对在老年人治疗AML的挑战。”

“我的很多病人都不适合急性髓细胞白血病的强化治疗，这种治疗通常包括强化化疗。只有少数60岁以上的AML患者能够耐受达到最佳效果所需的标准化疗，”Pollyea博士说”。对于我的病人和他们的家人来说，有一种治疗AML的新药是一种鼓舞。VENCLEXTA的批准对于不适合接受强化化疗的AML患者来说是一个真正的突破。”

VENCLEXTA是一种口服B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂，已被FDA授予四项突破性治疗方案（BTD）。^{3.，4，5，6}FDA批准VENCLEXTA联合氮胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷治疗75岁及以上成人新诊断AML，或伴有排除强化诱导化疗的合并症患者。该适应症是根据反应率加速批准批准的。该适应症的继续批准可能取决于验证试验的临床益处和描述。⁷

VENCLEXTA在《反洗钱法》中的批准标志着FDA对VENCLEXTA的第三次优先审查。⁷VENCLEXTA正在进行两项针对不符合强化化疗条件的AML患者群体的3期研究。^9、10

Venetoclax正被用于其他几种血液系统恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和骨髓增生异常综合征(MDS)。^11,12,13ventoclax由艾伯维(AbbVie)和罗氏(Roche)共同开发，在美国由艾伯维和罗氏集团(Roche Group)成员基因泰克(Genentech)联合商业化，在美国以外由艾伯维进行商业化

关于AML加速批准的临床试验

FDA的加速批准是基于两项开放标签非随机试验，试验对象为年龄在75岁或以上的新诊断AML患者，或有以下至少一项标准导致不能使用强化诱导化疗的合并症的患者:东部合作肿瘤组(ECOG)的基线状态为2-3，严重心脏或肺合并症，中度肝脏损害，或CLcr <45 mL/min或其他合并症。疗效根据完全缓解率(CR)和CR持续时间确定。⁷

M14-358是一项非随机、开放标签的临床试验，VENCLEXTA联合氮胞苷(N=84)或地西他滨(N=31)治疗新诊断AML患者。在这些患者中，67名接受氮胞苷联合治疗的患者和13名接受地他滨联合治疗的患者年龄在75岁或以上，或有合并症导致不能使用强化诱导化疗。患者接受VENCLEXTA通过每日增加到最终每日一次400mg。⁷

阿扎胞苷（N=67）：
CR率为37％（95％置信区间[CI]：26,50），CRH率为24％（95％CI：14,36）。中位随访7.9个月（范围：0.4〜36个月），用于venclexta与氮杂毒素相结合。在分析时，对于达到CR的患者，缓解中的中位数观测时间为5.5个月（范围：0.4至30个月）。观察到的缓解时间是从CR开始到数据截止日期或从CR复发时的时间。第一个Cr或CRH的中位时间为1.0个月（范围：0.7至8.9个月）。⁷

在VENCLEXTA联合azacitidine治疗的患者中，7.5%(5/67)随后接受了干细胞移植。⁷

该研究纳入了另外17例患者，他们没有已知的排除强化诱导化疗的共病。对于这些患者，CR率为35% (95% CI: 14,62)， CRh率为41% (95% CI: 18,67)。7名患者随后接受了干细胞移植。⁷

最常见的ARs(≥任何级别中有30%为恶心、腹泻、便秘、中性粒细胞减少、血小板减少、出血、外周水肿、呕吐、疲劳、发热性中性粒细胞减少、皮疹和贫血。⁷75%的患者报告有严重急性呼吸道综合征。⁷最常见的严重不良反应(ARs;≥5%)为发热性中性粒细胞减少症、肺炎(真菌除外)、败血症(真菌除外)、呼吸衰竭和多器官功能障碍综合征。⁷

地西他滨（N=13）：
CR率为54% (95% CI: 25,81)， CRh率为7.7% (95% CI: 0.2, 36)。VENCLEXTA联合地西他滨的中位随访时间为11个月(范围:0.7 ~ 21个月)。在分析时，对于达到CR的患者，中位观察缓解时间为4.7个月(范围:1.0至18个月)。观察到的缓解时间是从CR开始到数据截止日期或CR复发的时间。中位数到首次CR或CRh的时间为1.9个月(范围:0.8 ~ 4.2个月)。⁷

该研究纳入了另外18名患者，他们没有已知的排除强化诱导化疗的共病。对于这些患者，CR率为56% (95% CI: 31,79)， CRh率为22% (95% CI: 6.4, 48)。三名患者随后接受了干细胞移植。⁷

最常见的ARs(≥任何级别的患者中有30%为发热性中性粒细胞减少症、便秘、疲劳、血小板减少症、腹痛、头晕、出血、恶心、肺炎（不包括真菌）、败血症（不包括真菌）、咳嗽、腹泻、中性粒细胞减少症、背痛、低血压、肌痛、口咽痛、周围水肿、发热和皮疹。85%的患者报告有严重的ARs。⁷最常见的严重ARs(≥5%)是发热性中性粒细胞减少、败血症(不包括真菌)、肺炎(不包括真菌)、腹泻、疲劳、蜂窝织炎和局部感染。⁷

低剂量阿糖胞苷(N = 61):
M14-387研究是一项非随机、开放标签的临床试验，VENCLEXTA联合低剂量阿糖胞苷(N=82)治疗新诊断AML患者，包括既往因血液疾病暴露于低甲基化药物的患者。在这些患者中，61例年龄在75岁或以上，或有妨碍使用强化诱导化疗的合并症。患者开始服用VENCLEXTA，每日增加至最后一次600毫克-每日剂量。⁷

CR率为21% (95% CI: 12,34)， CRh率为21% (95% CI: 12,34)。中位随访6.5个月(范围:0.3 ~ 34个月)。在分析时，对于达到CR的患者，中位观察缓解时间为6.0个月(范围:0.03至25个月)。观察到的缓解时间是从CR开始到数据截止日期或CR复发的时间。中位到首次CR或CRh的时间为1.0个月(范围:0.8 ~ 9.4个月)。⁷

该研究纳入了另外21例患者，他们没有已知的排除强化诱导化疗的共病。对于这些患者，CR率为33% (95% CI: 15,57)， CRh率为24% (95% CI: 8.2%， 47)。一名患者随后接受了干细胞移植。⁷

最常见的ARs(≥任何级别中有30%为恶心、血小板减少、出血、发热性中性粒细胞减少、中性粒细胞减少、腹泻、疲劳、便秘和呼吸困难。95%的患者报告有严重的ARs。最常见的严重不良反应（ARs；≥5%）为发热性中性粒细胞减少症、败血症（不包括真菌）、出血、肺炎（不包括真菌）和器械相关感染。⁷

关于VENCLEXTA^®（venetoclax）（美国）

文克列斯塔^®是一种具有选择性结合和抑制b细胞淋巴瘤-2 (BCL-2)蛋白的一流药物。在一些血癌中，BCL-2可以阻止癌细胞自然死亡或被称为凋亡的自我毁灭过程。VENCLEXTA靶向BCL-2蛋白，帮助恢复细胞凋亡过程。⁷

VENCLEXTA由艾伯维(AbbVie)和罗氏(Roche)共同开发。该药物由艾伯维(AbbVie)和罗氏集团(Roche Group)成员基因泰克(Genentech)在美国和美国以外地区联合商业化。两家公司致力于BCL-2研究，并在几种血液和其他癌症的临床试验中研究venetoclax。

在2016年4月美国FDA首次加速批准VENCLEXTA用于17p缺失CLL患者的治疗，这些患者之前至少接受过一种治疗。¹⁴FDA根据总体反应率在加速批准下批准了该适应症。¹⁴基于MURANO的研究结果，VENCLEXTA获得了批准2018年6月用于治疗CLL或SLL，有或没有17P缺失的患者，他们已经与RITUXIMAB或单药治疗结合收到至少一个先前治疗。⁷

ventoclax已在包括美国在内的50多个国家获得批准，目前，艾伯维正与罗氏合作，与世界各地的监管机构合作，将这种药物提供给更多有需要的合格患者。

使用和重要的安全信息（美国）

什么是VENCLEXTA^®(venetoclax) ?

VENCLEXTA是一种处方药:

• 治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），有或没有17p缺失，且之前至少接受过1次治疗。
• 与氮胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷联合治疗新诊断急性髓系白血病(AML)的成人患者:
  • 年龄在75岁或以上或
  • 有其他疾病，不能使用标准化疗。

目前尚不清楚VENCLEXTA对儿童是否安全有效。

重要安全信息

关于VENCLEXTA，我应该知道的最重要的信息是什么?
VENCLEXTA可能导致严重的副作用，包括：
肿瘤裂解综合征（TLS）。TLS是由癌细胞的快速分解引起的。TLS可导致肾衰竭，需要透析治疗，并可能导致死亡。在您开始服用VENCLEXTA之前，您的医疗服务提供者将为您做测试，以检查TLS的风险。在开始使用VENCLEXTA之前和治疗期间，您将接受其他药物，以帮助降低TLS风险。您可能还需要静脉输液。当您首次开始治疗和使用VENCLEXTA治疗期间，您的医疗服务提供者将为您做血液检测以检查TLS。

它按时去验血是很重要的如果您在使用VENCLEXTA治疗期间出现任何TLS症状，包括发热、寒颤、恶心、呕吐、意识模糊、呼吸短促、癫痫、心率不齐、尿暗或混浊、异常疲劳、肌肉或关节疼痛，请立即告诉您的医疗服务提供者。

服用VENCLEXTA时要多喝水，以帮助降低TLS的风险。
从第一次服用VENCLEXTA的前两天开始，每天喝6到8杯水(总共56盎司)，每次的剂量都在增加。

如果你有副作用，你的医疗服务提供者可能会延迟、减少你的剂量，或者停止VENCLEXTA的治疗。

谁不应该考VENCLEXTA?
当您第一次开始服用VENCLEXTA时，由于肿瘤溶解增多综合征(TLS)的风险，您的剂量正在缓慢增加，因此某些药物不能服用。

• 告诉您的医疗保健提供者您服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。VENCLEXTA和其他药物可能相互影响，造成严重的副作用。
• 在使用VENCLEXTA治疗期间，在未与您的医疗服务提供者交谈之前，不要开始使用新的药物。

在服用VENCLEXTA之前，告诉你的医疗服务提供者你的所有健康状况，包括:

• 我有肾脏问题。
• 身体的盐或电解质有问题，如钾、磷或钙。
• 有血液或痛风中尿酸水平高的病史。
• 都要接种疫苗在VENCLEXTA治疗之前、期间或之后，你不应该接种“活疫苗”，直到你的医疗服务提供者告诉你可以。如果您不确定免疫或疫苗的类型，请咨询您的医疗服务提供者。这些疫苗可能不安全，或者在使用VENCLEXTA治疗期间可能效果不佳。
• 怀孕或计划怀孕。VENCLEXTA可能会伤害你未出生的宝宝。如果你能够怀孕，你的医疗服务提供者应该在你开始使用VENCLEXTA治疗之前做一个怀孕测试，你应该在治疗期间和最后一剂VENCLEXTA后的30天内使用有效的避孕措施。如果你怀孕了或者认为你怀孕了，马上告诉你的医疗服务提供者。
• 是母乳喂养还是母乳喂养。如果Venclexta通过母乳，则不知道是不知道的。在venclexta治疗期间不要母乳喂养。

在使用VENCLEXTA时我应该避免什么?
你不应该喝葡萄柚汁，吃葡萄柚，塞维利亚服用文克思达时吃橙子（常用于果酱）或红星。这些产品可能会增加血液中VENCLEXTA的含量。

VENCLEXTA可能有什么副作用?
VENCLEXTA可能导致严重的副作用，包括：

• 白细胞计数低（中性粒细胞减少）。白细胞计数低在VENCLEXTA中很常见，但也可能很严重。在使用VENCLEXTA治疗期间，您的医疗保健提供者将进行血液检测，以检查您的血液计数。如果您在使用VENCLEXTA治疗期间发烧或有任何感染迹象，请立即告知您的医疗保健提供者。

在CLL患者中，VENCLEXTA与美罗华联合使用时最常见的副作用包括白细胞计数低、腹泻、上呼吸道感染、咳嗽、疲劳和恶心。

VENCLEXTA单独用于CLL/SLL患者最常见的副作用包括低白细胞计数;腹泻;恶心;上呼吸道感染;低红细胞计数;疲劳;低血小板计数;肌肉和关节疼痛;胳膊、腿、手和脚的肿胀;和咳嗽。

文克来司他联合阿扎胞苷、地西他滨或小剂量阿糖胞苷治疗急性粒细胞白血病最常见的副作用包括白细胞计数低;恶心;腹泻;低血小板计数;便秘;伴有低白细胞计数的发热;红细胞计数低，血液感染;皮疹;头晕;低血压; fever; swelling of your arms, legs, hands, and feet; vomiting; tiredness; shortness of breath; bleeding; infection in lung; stomach (abdominal) pain; pain in muscles or back; cough; and sore throat.

Venclexta可能导致男性生育问题。这可能会影响您父亲一个孩子的能力。如果您对生育能力有疑虑，请与您的医疗保健提供者交谈。

这些不是Venclexta的可能副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

鼓励您报告处方药对FDA的负面副作用。访问http://www.fda.gov/medwatch或致电1 - 800 - fda - 1088。

如果你付不起药费，请联系:www.pparx.org寻求帮助。

完整的美国处方信息，包括用药指南，VENCLEXTA可以找到在这里．在全球范围内，处方信息各不相同;有关完整信息，请参阅各个国家产品标签。

关于艾伯维肿瘤学

在艾伯维，我们致力于通过独特的结合我们在核心生物学领域的深厚知识和前沿技术，并通过与我们的合作伙伴——科学家、临床专家、行业同行、倡导者和患者——的合作，发现和开发药物，为癌症治疗带来革命性的改善。我们仍然专注于在治疗一些最衰弱和最广泛的癌症方面取得这些变革性进展。我们还致力于探索解决方案，帮助患者获得我们的癌症药物。2015年收购Pharmacyclics Stemcentrx并在2016年,我们的研究和开发工作,通过协作,AbbVie肿瘤学组合现在由销售药品和一个包含多个新分子的管道被评狗万正网地址估在全球200多个临床试验和20多个不同的肿瘤类型。欲了解更多信息，请访问//www.worldcupnut.com/oncology．

关于AbbVie

艾伯维(AbbVie)是一家以研发为基础的全球性生物制药公司，致力狗万正网地址于为世界上一些最复杂和关键的疾病开发创新的先进疗法。该公司的使命是利用其专业知识、敬业的人员和独特的创新方法，显著改善四个主要治疗领域的治疗方法:免疫学、肿瘤学、病毒学和神经科学。在超过75个国家，艾伯维的员工每天都在为世界各地的人们提供健康解决方案。欲了解更多艾伯维信息，请访问我们的网站:www.worldcupnut.com．跟随@abbvie.在推特上,脸谱网，LinkedIn或Instagram．

前瞻性陈述

本新闻稿中的一些声明是，或可能被认为是1995年《私人证券诉讼改革法案》的前瞻性声明。“相信”、“期望”、“预期”、“项目”等词和其他类似的表达，通常用于确定前瞻性陈述。艾伯维警告称，这些前瞻性陈述存在风险和不确定性，可能会导致实际结果与前瞻性陈述中显示的结果存在重大差异。这些风险和不确定性包括但不限于知识产权的挑战、来自其他产品的竞争、研发过程中固有的困难、不利的诉讼或政府行动，以及适用于我们行业的法律和法规的变化。狗万正网地址关于可能影响艾伯维运营的经济、竞争、政府、技术和其他因素的额外信息，见艾伯维2017年年度报告第1A项“风险因素”，该报告已提交给美国证券交易委员会(sec)。艾伯维不承担因后续事件或发展而公开发布任何前瞻性陈述修订的义务，法律要求的除外。狗万正网地址

工具书类

¹Döhner H，等。急性髓系白血病(aml)。英国医学杂志．2015, 373(12): 1136 - 1152。
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^3.Farrell A.补助突破治疗指定（CLL）。卫生和人类服务部。2015：1-3。
⁴Farrell A.补助突破治疗指定（CLL）。卫生和人类服务部。2015：1-3。
⁵Farrell A. grant突破性治疗指定(AML)。卫生与公众服务部。2016:1-3。
⁶Farrell A. grant突破性治疗指定(AML)。卫生与公众服务部。2017:1-3。
⁷VENCLEXTA (venetoclax)[包插入]。北芝加哥,病了。: AbbVie公司。
⁸等。强化化疗对大多数老年(70岁或以上)急性髓系白血病患者没有好处。血。2010; 116(22): 4422 - 4429。
⁹Clinicaltrials.gov(2018)。NCT02993523：对硫酸葡萄糖与氮杂胞苷与氮杂胞苷的研究，治疗急性髓白血病有不合格的标准诱导治疗。访问2018年11月．
¹⁰Clinicaltrials.gov(2018)。NCT03069352: venetoclax联合低剂量阿糖胞苷与单用低剂量阿糖胞苷治疗naïve不适合接受强化化疗的急性髓系白血病患者的研究。访问2018年11月．
¹¹Clinicaltrials.gov(2018)。NCT01794520：在复发或难治性多发性骨髓瘤中评估ABT-199。访问2018年11月。
¹²Clinicaltrials.gov(2018)。NCT01328626：一期研究评估ABT-199在具有复发或难治慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的受试者中的安全性和药代动力学。访问2018年11月。
¹³Clinicaltrials.gov(2018)。NCT02942290:一项评价venetoclax联合氮杂胞苷(azacytidine)治疗treatment-naïve高风险骨髓增生异常综合征(MDS)的研究。访问2018年11月．
¹⁴美国食品和药物管理局(2016)。新闻和事件:FDA批准了一种治疗慢性淋巴细胞白血病患者的特殊染色体异常的新药。https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannoundsunnounds/cum495253.htm．访问2018年11月．

来源abbvie.