药物化学家如何创造新的武器对抗自身免疫疾病

对于克里斯汀·弗兰克来说，她工作中最棒的部分就是制造出一种世界上从未见过的化合物。

她是艾伯维(AbbVie)的高级首席研究科学家，在那里她制造新分子，目标是帮助解决自身免疫性疾病患者未满足的需求。她的父亲患有风湿性关节炎，他就是其中之一。

弗兰克说:“我们团队的工作是设计和合成以前没有人制造过的小分子。”“这是一个令人兴奋的挑战，但知道我的工作也可以帮助像我父亲这样的人，是一种难以置信的感觉和动力。”这是一个平均需要10年以上时间来开发的挑战，需要像Frank这样专注且有创造力的问题解决者。

面对如此压倒性的优势，研究人员该如何扭转局面?在艾伯维，通往一种新药物的旅程以强大的科学为路标。研究人员并不是简单地从大量的化合物库中筛选可能有效的化合物。他们从以前的发现中吸取了经验教训，并利用数据驱动的研究和尖端化学为新的疗法开辟了道路。

以类风湿性关节炎(RA)为例，它是最常见的自身免疫性关节炎。风湿性关节炎是一种慢性、系统性的炎症性疾病，当身体过度活跃的免疫细胞错误地攻击关节时，就会发生这种疾病，导致关节疼痛、肿胀、僵硬、疲劳、发烧和食欲不振。¹然而，尽管多种治疗方案以多种不同的方式发挥作用，但大多数风湿性关节炎患者既没有达到低疾病活动性，也没有达到临床缓解。根据美国风湿病学会的指导方针，这些是治疗的主要目标。^2，3

像类风湿性关节炎这样的免疫介导性疾病难以治疗的一个原因是它们涉及复杂的信号通路。一个药物化学家如何知道在创造一种新药物时应该把精力集中在哪里?

“相信你的科学是关键，”艾伯维manbet体育网址生物研究中心转化免疫学高级主任Carolyn Cuff说。“对于一种新化合物为何与同类药物不同，制定一种特定的策略和假设必须以数据为基础，然后你必须相信这些数据能引导你前进。”

任何科学研究都是从一个强有力的假设开始的。如果一种假设将创造性思维、强有力的想法和良好的科学证据正确结合起来，就能让研究人员相信，一种新药将有助于针对特定的途径，并为患者带来益处。

例如，一种好的药物会粘附在目标物上，阻碍其发挥作用。因此，研究人员检查了目标蛋白质结构的计算机模型，以寻找与之结合最好的线索。

一旦研究人员知道什么他们认为最好的一个潜在的治疗小分子的形状,他们在网上做广泛的测试——这是一个有趣的名称,用于计算机测试——运行模拟显示小分子的形状如何绑定到目标。然后，也只有在那时，科学家们才会进入实验室，尝试制造这些化合物。

“有了计算机建模和创新化学，我们就有能力和工具把我们的想法变成现实，为风湿性关节炎患者提供更多的治疗选择，”克夫说。“从假设到将治疗方法推向市场，这个过程可能需要数年时间，但我们都是科学极客，所以看到新的实验数据让我们每天都在进行。”

许多免疫介导的疾病已经在使用不同的化合物来治疗，但这些化合物的化学结构的变化可能会导致更好的治疗方法。这就是为什么药物化学的力量可以真正改变游戏规则。但这可能意味着我们需要建造一些从未被建造过的东西。

艾伯维(AbbVie)首席科学家迈克尔·弗里德曼(Michael Friedman)说，制造一种新的化合物并对其进行测试是非常困难的。

“你会遇到很多失败，”弗里德曼说。“你制造一种化合物，这种化合物没有效力。你得到另一种化合物，这种化合物没有选择性。这可能会持续一段时间，除非你的工作是基于一个强有力的假设。”

像Frank和Friedman这样的药物化学家，经常需要在一个项目的过程中设计和制造数千种化合物。每个化合物都经过测试和评估，以确定其积极和消极的特征，这些经验将用于下一轮的设计和合成。这个过程不断重复，直到他们找到一种有效的化合物。

“一旦你弄清楚如何制造一种新的化合物，事情就会真正开始展开，变得非常令人兴奋，”弗里德曼说。“没有什么比成功更让你兴奋的了。”

艾伯维公司这种被称为“理性设计与合成”的战略方法的成功，帮助科学家们更有效地研究可能有治疗益处的潜在小分子。

“即使一种化合物非常难以制造，但这并不意味着你不应该制造它。一旦我们对硅中的化合物进行了严格的评估，并确信我们需要制造一种化合物，那么我们就会制造这种化合物，因为几乎没有什么东西是我们不能制造的，”弗里德曼说。“这就是艾伯维的精神。”