打破科学规则治疗癌症

安德鲁佩特罗斯和菲尔·海杜克是叛军，但你可能不知道，看他们。

作为在职业生涯的研究人员 - 29岁和19年，分别在ABBVIE开发药物，他们受过训练，以遵循科学的规则和原则：众所周知的想法，直到有人找到一种方法来证明他们错误。

但是，尽管科学需要纪律，它也需要一种能力，即看到在开创性研究的道路上哪些规则需要挑战，甚至需要打破。如果Petros, Hajduk和他们的同事坚持传统的科学智慧，他们很可能无法找到迫使癌细胞死亡的方法。

规则＃1：癌细胞不会死亡

早在20世纪90年代初，Petros和Hajduk都是AbbVie(当时的Abbott)的发现科学家，专注于了解细胞凋亡，或程序性细胞死亡，并绘制已知的对细胞过程重要的蛋白质结构。

癌细胞与健康细胞有几个不同之处;其中最关键的是它们避免死亡的能力。人体内的所有细胞都会在预定的时间自毁——当它们变老时，当它们的功能受损时，或者当它们不再被需要时。这种功能在癌细胞中是短路的，没有死亡的能力，它们继续不受控制地生长。

这种对死亡的抵抗力是癌细胞的一个众所周知的特征。然而，如何应对仍是一个谜。

ABBVIE团队具有一个理论，通过发现靶向蛋白质在凋亡过程中具有重要蛋白质的治疗方法，它们可能能够重置细胞死亡过程并诱导患病细胞进行自杀。

但是，像所有研究未知领域，他们的工作带来的问题多于答案。在药物发现传统的智慧可能从追求研究这条道路鼓励科学家。

该团队不归结为未知并使一些广泛持有的科学信仰脱落。

规则＃2：某些目标只是“undruggable”

由于研究人员知道，几种蛋白质是细胞凋亡过程的一部分，而一些这些蛋白质防止细胞死亡，其他触发它。这些蛋白质彼此在一个复杂的系统进行通信。当时，多数人认为这些蛋白质是太难的目标与小分子药物，导致许多人认为他们“undruggable”的目标。

一方面，这些蛋白质的面大，比较典型的小分子结合位点相对无特色。另外，该方式中，这些蛋白质相互作用是从酶或激酶（即改变蛋白质的生物学功能的酶）的不同，其为小分子的更典型的目标。

“思考我们可以设计一个可能破坏蛋白质 - 蛋白质互动的小分子抑制剂是在当时前所未有的，但我们相信有办法，”塞尔多斯，目前ABBVIE的高级首席研究科学家。“We started by using high-powered analytical methods called nuclear magnetic resonance spectroscopy and X-ray crystallography to create a map of Bcl-xL, the easiest-to-access protein in the apoptotic process, so that we could figure out what ‘active’ sites on its surface we might be able to target with a medicine to block its function.”

一旦团队患有蛋白质表面的地图，就需要找到可以结合和抑制这些BCL蛋白在癌细胞表面上的小分子的小分子。

Hajduk现在担任AbbVie研发信息研究副总裁，他说:“我们后退一步，看看为什么蛋白质之间的相互作用如此困难。”“基本上，我们正在寻找一种现有的分子，能够破坏跨多个表面点的相互作用——在一个由数百万个分子组成的文库中。”

所以，这个团队就像玩拼图游戏一样。

“我们认为，我们想，让我们在此处看看，在此处看一下这里的分子。然后我们可以在稍后找到一个相邻的网站，“Hajduk说。“现在你有一个线性问题，你可以解决问题，然后解决问题两个，然后弄清楚如何将所有这些都挂在一起。”

规则3:如果你没有设备去做某件事，你就做不到

科学家们使用不同的方法来筛选化合物，看看哪些化合物可能与特定的目标结合，以及它们结合的紧密程度。传统的高通量方法——允许科学家快速筛选大量化合物的方法——对酶和激酶目标有效，但对蛋白质无效。

没有必要的工具可能会导致一些人放弃工作。相反，Petros, Hajduk和他们的团队开始发明它。

他们创建了一个称为SAR技术通过NMR（核磁共振结构 - 活性关系），其使用NMR光谱法 - 测量利用无线电波分子之间的相互作用的一种方式 - 以识别非常小的有机分子，或其片段，其结合弱到靶蛋白。

当鉴定与BCL-XL结合的那些片段时，团队再次使用NMR光谱来收集关于片段如何与蛋白质结合的结构信息。然后，它们可以使用化学将这些弱粘合剂连接在一起，产生与Bcl-XL蛋白相结合的更大分子。

这个新工具不仅能让研究小组完成需要完成的工作，还帮助世界各地的研究人员创造出创新性的新药。

“特区核磁共振已成为查找起点的行业标准工具，”佩特罗斯说。“其实，也有专门介绍一下现在被称为基于片段的药物发现整个公司。”

规则4:你必须遵循“四”原则

辉瑞的科学家克里斯托弗·利平斯基在1997年制定的“四法则”是一组四个分子特性是帮助研究人员确定化合物是否可能被用来作为一种药物。某些化学和物理特性，从它是如何在人体吸收，它是如何排出体外 - - 有这四个特征的生物活性化合物往往与在诊所成功的机会较大关联。

“当我们就映射了Bcl-xL蛋白的结构，且具有我们正在处理从某种意义上说，我们知道我们不会得到，因为结合位点的性质，符合四分子的规则。但最终，我们的研究表明，它是可能开发一个非规则的四兼容的分子，并将它仍然是有效的，”佩特罗斯说。“没有一个我们结束了由药物开发的一般规则遵循临床研究的分子。”狗万正网地址

规则5:如果看起来不太可能，那就不值得一试

新药物的发现和开发充满了风险，失败率狗万正网地址很高。一种进入临床试验的新分子有大约12%的机会成为一种成功应用于患者的药物。¹

对于艾伯维的科学家来说，这条路更加不确定。他们花了10年时间开创了一个新的研究领域，这意味着在他们考虑设计一种药物之前，就已经建立了凋亡过程的生物学和相关蛋白质的结构。

“We were told time and time again throughout this process that it wasn’t going to work – that we wouldn’t be able to find an oral medicine to inhibit this protein-protein interaction and that we may as well not even try,” Petros says. “We never believed that we couldn’t do it, and we kept pushing forward.”

Bcl-xL的第一有效抑制剂的发现之后，旅途的药物是从上仍远远。随之而来的是多年的奉献和结构生物学，药物化学，药理学更多的开创性研究，开发科学，以实际产生的药物。狗万正网地址

在2016年，经过近二十年的发现工作和艾伯维科学家进行临床研究，以及后来，在与Genentech临床开发合作伙伴关系，在美国和欧盟监管机构批准用于患者新药慢性淋巴细胞某种形式的狗万正网地址白血病。

“我的儿子杰森现在19岁了，但在我在BCL家族工作的10年里，他很年轻。整个年份，他会定期问我，'爸爸，你做过药吗？“”哈吉克说。“我尚未告诉他，尚未告诉他。”

当他的Bcl项目的药物被批准后，Hajduk做的第一件事就是告诉他的儿子。“我说，‘我们成功了，杰森。我们现在有了治疗病人的药。’能这样告诉他真是太酷了。”

目前，艾伯维仍在继续研究Bcl-xL对其他血癌患者的治疗作用。目前，Bcl-xL的早期研究对艾伯维正在进行的实体瘤潜在治疗研究具有基础性作用。

对于Petros而言，从“不可驾拉的”到突然科学的旅程可以简单地总结。

“我们有一个问题。解决问题的关键工具并不存在。我们发明了这个工具。该工具已成为行业标准，”他说。“而在最后，最好的部分是，我们开发出一种药物，可以帮助病人。”